奥希替尼原版由阿斯利康生厂，属于进口药品，价格比较昂贵，奥希替尼在国内一个月的价格一个月下来4到5万，很多患者难以承受。关于抗癌进口靶向药价格贵这个事，国家医疗保障局一向都在重视着，在想办法尽可能的减轻癌症患者医治过程中的经济负担。那么，奥希替尼进入医保了吗?奥希替尼最新价格一个月多少呢?下面为大家分享：


以常用的肺癌靶向药奥希替尼9291为例，原厂进口奥希替尼泰瑞沙在我国的价格是51000元每盒，一盒奥希替尼是一个月的剂量，对于大多数家庭条件的患者来说，经济压力压力大，可以承受一个月已经算是一件不易之事。但是在2018年10月10日，国家医保局宣布正式宣布奥希替尼泰瑞沙正式归入医保报销规模，这个消息一发出，让许多患者欣喜若狂，那么，奥希替尼被归入医保报销规模对肺癌患者意味着什么呢?


首先，我国是肺癌大国，中国人口基数大，肺癌是我国每年发病率和死亡率都居于首位的恶性肿瘤。而肺癌又分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌这两个类别，非小细胞肺癌占一切肺癌病例的85%左右，且大部分患者在发现自己患病时疾病现已发展到了中晚期，没有办法手术医治，患者只能采取放化疗或者是服用靶向药医治。得益于肺癌基因骤变率很高，对肺癌靶向药的研讨进程也一向比其他品种肿瘤要快，有许多患者服用靶向药操控病况，所以我国需要服用奥希替尼9291的患者不在少数;


其次，奥希替尼9291的医治作用显着优于化疗，对肺癌脑转患者也有医治作用，被称为“肺癌神药”，可是奥希替尼太贵了，一个月五万多的医治费用，足以难倒很多家庭。可是进入医保后，奥希替尼等于算是降价了!本来一个月51000元的医治费用，现在患者只需要花费15300元，直接降价70%，为患者省去了35700元的医治费用。


依据国家医保局发布的文件看，奥希替尼的报销规模为：限既往因表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)医治时或医治后呈现疾病发展，并且经查验承认存在EGFR T790M 骤变阳性的部分晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。简略来说就是对一代药吉非替尼、厄洛替尼、凯美纳医治耐药后的又产生了T790M阳性骤变的非小细胞肺癌患者。








即使奥希替尼纳入医保之后的价格比之前的降价了不少，但是仍然有很多患者会更倾向于奥希替尼印度仿制版，也就是泽光国际的印度粉盒奥希替尼，关键是一个月的价格不到3000元，但是患者可以享受到阿斯利康原版的效果。具体在于患者自身的选择。






















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GFR不可逆抑制剂奥希替尼研发简介


奥希替尼是第三代EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康开发，于2015年11月13日获得FDA批准上市，是一种用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的口服靶向药！本文分别以药物靶点、先导化合物的发现、先导化合物的优化等方面简要介绍该药的开发历程。


EGFR(表皮生长因子受体)








 EGFR信号通路


配体诱导的酪氨酸激酶受体，如表皮生长因子受体(EGFR)，能够细胞内下游信号通路，从而促进细胞分裂增殖。EFGR活性突变(AMs)是非小细胞肺癌的常见驱动基因，其主要发生在EGFR基因的18/19/20/21外显子，导致EGFR即使在缺失配体的情况下也处于状态，使得下游信号通路持续处于超活化状态，引起细胞的恶性增殖(肿瘤)，因此，抑制不正常的EGFR信号通路，是治疗肿瘤的策略之一。








 吉非替尼与EFGR结合示意图


第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼以及埃罗替尼，临床上约有70%的患者有明显药物应答反应，表现为肿瘤明显缩小，据此可知，EGFR是一个非常有效的作用靶点，但在10-16个月的治疗后，会产生耐药性，有近2/3的患者产生了二次获得性变异T790M (EFGR受体蛋白中的一个苏氨酸变异为蛋氨酸)。通过分析T790M变异后的EGFR蛋白单晶衍射结构，发现突变位置处于结合位点的“入口处”，使得吉非替尼与受体相互作用减弱，产生耐药性问题。








 第二代EGFR抑制剂


通过分析上述产生耐药性的原因，药物化学家们在吉非替尼/埃罗替尼的基础上开发出了新一代的EGFR抑制剂， 也称之为第二代EGFR-TKI！与第一代所不同的是，第二代化合物大多数采用了不可逆的共价键结合形式，比较成功典例如Afatinib、Dacomitinib，被FDA批准用于双突变的非小细胞肺癌治疗。虽然上述药物能够克服耐药性问题，但是此类化合物也能对野生型的EFGR产生效用，存在较为严重的剂量依赖性副作用，如皮疹和腹泻，因此大大限制了其临床应用。








本质上，第一代EGFR抑制剂，也会与野生型的EGFR结合，但相对于突变型EGFR，其结合能力要弱很多，而第二代抑制剂对野生型和突变型的EGFR无选择性，导致副作用的产生。在第一代和第二代EGFR-TKI的基础上，人们一直在努力探索新的化合物，即选择性与双突变以及单突变后的EFGR结合，而不影响野生型EGFR！


先导化合物的发现


DM与WT的选择性问题








 苏氨酸与蛋氨酸


分析双突变EGFR蛋白的结构，发现位于结合位点入口处的“守门员”残基由苏氨酸变异为蛋氨酸，这两个氨基酸残基的疏水性存在差异，蛋氨酸相比苏氨酸亲脂性更佳，从理论上讲，通过调整小分子化合物的疏水性，实现选择性的抑制双突变EGFR，而对野生型的EGFR不产生影响或存在相对较小的影响！


基于上述分析结果，阿斯利康启动了前期的化合物筛选的工作！一部分化合物来自于外包公司，另外一部分则来源于阿斯利康公司内部的化合物库，经过初步的筛选，发现不可逆的EGFR抑制剂对两种EGFR都具有很好的活性(DM、WT)，而可逆抑制剂表现出对突变型EGFR更好的活性，尤其是来自于阿斯利康内部的几个化合物，显示出了非常好的选择性(具体的化合物库并未披露)！








先导化合物的发现


以上的分析结果非常具有启发性，通过进一步的筛选，得到含有吲哚基团的化合物1(图5)，表现出非常好的选择性，DM/WT值为88，但是该化合物在细胞测试中活性降低了近90倍，分析其原因，可能是细胞中高浓度的ATP与EGFR结合导致化合物1与EGFR的结合能力降低，对此问题，可采用不可逆的共价键结合方式，提高化合物与酶的结合能力，而保持其对DM型EGFR的活性。








不可逆抑制剂的探索


分子对接分析化合物1与双突变EGFR蛋白的相互合作用关系，发现化合物1结构中的嘧啶环与甲硫氨酸残基(M793)形成氢键，而氯原子则指向结合位点入口处的“守门员”甲硫氨酸残基(M790)，苯胺的间位则指向半胱氨酸残基(C797)，以上结果也应证了先前的假设。因为半胱氨酸的巯基是进行共价结合药物设计的理想结合位置，因此优先对苯胺间位进行优化，比对各种不同的活性取代基后，选用丙烯酰胺，得到一个比较理想的化合物2，同时，苯胺的邻位取代系列中，发现甲氧基与氢取代相比，活性增强了8倍，但选择性下降了近一半。总体上讲，化合物3相比化合物1，细胞活性增强了有35倍之多，选择性有所下降。


成药性的优化

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